Neue Ansätze gegen Alzheimer mit Antibiotika und Farbstoffen

Ermutigende Phase-II-Studien mit Therapien gegen β-Amyloid und Tau-Fibrillen

CHICAGO (mut). Zwei neue Studien wecken die Hoffnung auf Alzheimer-Medikamente, die direkt in den Krankheitsprozess eingreifen. In der einen Studie wurden Exekutivfunktionen wie Sprachflüssigkeit von Patienten verbessert, in der anderen ließ sich der Zustand der Patienten 19 Monate lang stabilisieren.
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Im Fokus der Forscher: b-Amyloid-Protein (orange).
Foto: Jens Husemann
Beide Studien wurden jetzt auf einem Alzheimer-Kongress in Chicago in den USA vorgestellt. Das Team von Professor Lars Lannfelt aus Uppsala in Schweden zielte mit einer neuen Strategie auf das β-Amyloid-Protein, dessen Verklumpung als eine der Ursachen für Alzheimer gilt. Die Forscher verwendeten in einer Phase-II-Studie bei 78 Patienten mit leichter Alzheimer-Erkrankung einen Abkömmling des topischen Antibiotikums Clioquinol. Die Substanz mit der Bezeichnung PBT2 verhindert Interaktionen zwischen β-Amyloid und Metallionen wie Kupfer und Zink.
Während der zwölf Wochen dauernden Studie wurde bei den Patienten eine deutliche Reduktion von löslichem Amyloid im Liquor beobachtet. Zwar war mit PBT2 das Gedächtnis insgesamt nicht besser als mit Placebo, jedoch konnten die Patienten bei Wortflüssigkeits-Tests mehr Wörter wieder geben als zu Beginn, mit Placebo waren es weniger. Bei solchen Tests werden die Patienten etwa gebeten, in einer bestimmten Zeit möglichst viele Tiernamen zu nennen.
Auch konnten die Patienten in anderen Tests manche Aufgaben wieder schneller erledigen, mit Placebo brauchten sie dagegen mehr Zeit. Die Ergebnisse wurden zeitgleich mit dem Kongress in "Lancet Neurology" online veröffentlicht. Sie müssen jetzt allerdings in größeren Studien bestätigt werden, zumal andere Studien die Amyloid-Hypothese infrage stellen.
In einer vergangene Woche publizierten Post-mortem-Analyse bei Patienten mit einer Amyloid-Impfung ließ sich die Krankheitsprogression selbst durch eine fast komplette Amyloid-Entfernung nicht aufhalten (The Lancet 372, 2008, 216).
Einen anderen Ansatz verfolgen schottische Forscher aus Aberdeen. Sie behaupten, mit dem Farbstoff Methylenblau in einer Studie bei über 300 Alzheimer-Patienten den Verlauf um 19 Monate verzögert zu haben. Die Substanz wurde früher gegen Harnwegsinfektionen verwendet, und soll sich gegen die bei Alzheimer typischen Tau-Fibrillen im Gehirn richten. Nach 24 Wochen war der ADAS-cog-Wert (maximal 70 Punkte) mit Methylenblau um 5,5 Punkte besser als mit Placebo, nach 50 Wochen sogar um 6,8 Punkte.



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Amyloid ist nicht alles bei Alzheimer

Von Thomas Müller
Blüht der Alzheimer-Impfung womöglich dasselbe Schicksal wie der Aids-Impfung? Nach einigen erfolglosen Versuchen gehen die Aids-Forscher zurück ins Labor und widmen sich wieder der Grundlagenforschung, weil die Wechselwirkungen zwischen Virus und Immunsystem doch komplizierter sind als gedacht.
Auch bei Alzheimer gibt es noch viele Wissenslücken. Einfach nur das Amyloid aus dem Gehirn zu entfernen, das kann die Neurodegeneration jedenfalls nicht aufhalten. Darauf deuten zumindest die Autopsien britischer Forscher bei Alzheimer-Patienten, die erfolgreich gegen β-Amyloid geimpft worden sind.
Sicher, die Analyse eines halben Dutzend Gehirne reicht noch nicht, um die bislang favorisierte Hypothese zu stürzen, dass Amyloid-Klumpen im Hirn die Alzheimer-Krankheit auslösen. Man darf also gespannt auf die Ergebnisse weiterer Impfstudien warten.
Wichtig sind solche Studien auf jeden Fall, denn noch immer gibt es keine Arznei, die gezielt in die Alzheimer-Pathogenese eingreift. Allerdings sollten Forscher nicht alles auf eine Karte setzen und ihren Blick auf einen einzigen potenziellen Pathomechanismus richten.
Genau das ist jedoch der Fall: Fast alle neuen Alzheimer-Arzneien, die derzeit entwickelt werden, richten sich gegen β-Amyloid. Da wirkt es geradezu erfrischend, wenn, wie neulich auf einem Kongress in Chicago, jemand positive Daten zu einer Substanz gegen Tau-Fibrillen vorstellt. Amyloid ist bei Alzheimer eben nicht alles.

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Dämpfer für Amyloid-Hypothese

Eine Impfstudie bei Alzheimer-Patienten bringt die Amyloid-Hypothese ins Wanken: Obwohl bei einigen Patienten durch die Therapie das Amyloid fast komplett aus dem Gehirn entfernt wurde, schritt die Krankheit ungebremst voran.

Von Thomas Müller
Inzwischen weiß man, woraus die Amyloid-Plaques in den Gehirnen von Alzheimer-Kranken bestehen. Man weiß sogar genau, wie sich die β-Amyloid-Proteine bilden, wie sie molekular aufgebaut sind, welche Gene ihre Produktion steuern. Doch man weiß immer noch nicht richtig, weshalb sie gerade bei Alzheimer- Kranken so zahlreich entstehen und im Gehirn verklumpen.
Und diese Wissenslücke könnte der Grund dafür sein, weshalb einige Unternehmen mit der Entwicklung von Medikamenten gegen β-Amyloid vielleicht gerade Milliarden Euro in den Sand setzen. Denn neue klinische Studien lassen Zweifel an der Hypothese aufkommen, dass die Amyloidklumpen tatsächlich die Ursache für den geistigen Abbau bei Alzheimer sind. So ließen sich die Plaques durch eine Impfung bei zwei Patienten komplett entfernen.
Genützt hat es ihnen jedoch nichts: Die Krankheit schritt unaufhaltsam voran, bis die Patienten daran starben. Die Wahrheit über Amyloid ist offenbar komplizierter als angenommen.
Das Grundproblem mit den Plaques ist noch ungelöst: Bislang ist nicht ganz sicher, ob sie den Tod von unzähligen Hirnzellen bei Alzheimer auslösen oder sich nur als Folge der zellulären Katastrophe bilden, vielleicht sogar als ein verzweifelter Versuch, die Zellen zu retten. Für Amyloid als Auslöser einer Demenz spricht zwar einiges, etwa, dass bei erblich bedingten Alzheimer-Formen oft Gene für die Amyloid-Synthese oder -Verarbeitung verändert sind, oder dass man in transgenen Tiermodellen durch übermäßige Amyloid-Produktion ebenfalls eine Demenz auslösen kann. Ob diese Prozesse jedoch dem Verlauf bei der Alzheimer-Krankheit entsprechen, ist weiterhin fraglich.
Einen Dämpfer erhielten die Vertreter der Amyloid-Hypothese jetzt durch eine Publikation britischer Forscher (The Lancet 372, 2008, 216). Sie hatten in einer Post-mortem- Analyse die Gehirne von acht Patienten untersucht, die mit dem Impfstoff AN1792 gegen β-Amyloid immunisiert worden waren und etwa fünf Jahre später an Alzheimer starben.
Zur Erinnerung: Eine große Studie mit dem Impfstoff war 2002 gestoppt worden, nachdem einige der Patienten eine aseptische Meningoenzephalitis entwickelt hatten. Insgesamt hatte die Immunisierung nach einem Jahr keinen signifikanten Einfluss auf die Kognition, wenngleich sich bei einigen Patienten mit sehr hohen Antikörpertitern die geistigen Fähigkeiten etwas stabilisiert hatten.
Die Forscher um Professor Clive Holmes aus Southampton haben in ihrer Analyse jetzt festgestellt, dass der mangelnde Erfolg nicht auf ein Scheitern der Immunisierung zurückzuführen ist - diese hat offenbar sehr gut funktioniert und ihr Ziel erreicht: Der β-Amyloidgehalt in den Gehirnen der Geimpften war deutlich niedriger als bei ungeimpften Alzheimerkranken (2,1 versus 5,1 Prozent), und er war am niedrigsten bei den beiden Patienten mit den höchsten Antikörpertitern gegen β-Amyloid: Bei ihnen lag der Amyloidgehalt nur noch bei 0,35 und 0,12 Prozent. Die angeblich toxischen Proteine waren also praktisch fast völlig aus dem Gehirn verschwunden.
Auf den klinischen Verlauf hatte das zumindest bei diesen beiden Patienten keinen Einfluss: Sie hatten genau so schnell eine schwere Demenz entwickelt wie ungeimpfte Alzheimerkranke und waren auch genau so schnell an Alzheimer gestorben. Bei Patienten mit hohen Antikörpertitern schien der Verfall sogar noch etwas schneller zu gehen.
Allein durch einen Abbau des Amyloids lässt sich Krankheitsprozess offenbar nicht aufhalten, folgern Holmes und seine Mitarbeiter aus den Daten. Möglicherweise kommt die Immunisierung zu spät - einmal durch Amyloid in Gang gesetzt, läuft der Prozess vielleicht auch ohne das Protein weiter - dann müsste man früher impfen, spekuliert Holmes. Vielleicht ist aber auch nicht das verklumpte β-Amyloid das Problem, sondern das lösliche.
Die Verklumpung wäre dann vielleicht sogar eine Schutzreaktion und die Impfung gegen Amyloidklumpen mitunter schädlich. Allerdings müssten für stichhaltige Aussage noch weitere Gehirne analysiert werden. Daran dürfte es künftig nicht mangeln: Studien mit neuen Amyloid-Impfstoffen sind geplant oder laufen bereits.
Schlechte Nachrichten gibt es auch zu einem anderen Ansatz gegen β-Amyloid: Mit Sekretase-Hemmern versucht man die Bildung des Proteins zu verhindern. Mit diesem Ansatz würde auch die Menge an löslichem β-Amyloid reduziert. Der γ-Sekretase-Hemmer Tarenflurbil konnte in einer Phase-II-Studie zumindest bei Patienten mit frühem Alzheimer die Progression etwas verzögern. Eine Phase-III-Studie dazu wurde jetzt jedoch abgebrochen worden - aufgrund mangelnder Wirksamkeit.
Tot ist die Amyloid-Hypothese damit aber noch lange nicht. Ein Therapie-Ansatz, der sich ebenfalls auch gegen lösliches β-Amyloid richtet, lässt aufhorchen. Wie bereits berichtet, wurde in der Zeitschrift Lancet Neurology online eine Phase-II-Studie mit einem Derivat des topischen Antibiotikums Clioquinol publiziert. Die Substanz mit der Bezeichnung PBT2 verhindert Interaktionen zwischen β-Amyloid und Metallionen wie Kupfer und Zink - sie sind offenbar für die Verklumpung von Amyloid nötig.
In Tierversuchen ließ sich damit auch die Konzentration von löslichem β-Amyloid drastisch senken. In der klinischen Studie mit der Substanz bei 78 Patienten wurde eine deutliche Reduktion von löslichem β-Amyloid im Liquor beobachtet.
Zwar waren nach zwölf Wochen Therapie die kognitiven Fähigkeiten insgesamt nicht besser als mit Placebo, jedoch war die Exekutivfunktion bei Patienten mit PBT2 deutlich besser als mit Placebo: Die Patienten konnten bei Aufzählungen mehr Wörter flüssig wiedergeben als zu Beginn, mit Placebo waren es weniger. Auch konnten sie nach 12 Wochen manche Aufgaben wieder schneller erledigen, mit Placebo brauchten die Patienten dagegen mehr Zeit als zu Beginn. Doch auch hier müssen erst größere und längere Studien die Wirksamkeit bestätigen.

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Viel Fisch schützt offenbar vor Schlaganfall und Demenz -

allerdings nur, wenn man den Fisch nicht grillt. Darauf weisen jetzt Forscher aus Finnland und den USA hin.



Die Wissenschaftler hatten die Gehirne von über 3600 Personen - allesamt älter als 65 Jahre - per MRT auf Läsionen hin untersucht, wie sie für stumme Hirninfarkte typisch sind. Solche Läsionen finden sich bei etwa 20 Prozent aller älteren Menschen. Sie können zu Gedächtnisproblemen und Demenz führen oder einem Schlaganfall vorausgehen.
Die Teilnehmer wurden nach ihrem Fischkonsum befragt und fünf Jahre später erneut untersucht. Das Ergebnis: Bei Teilnehmern, die mindestens dreimal pro Woche Fische mit einem hohen Anteil an Omega-3-Fettsäuren aßen, war die Rate für stumme Hirninfarkte um ein Viertel niedriger als bei Fischverächtern. Zu den Fischen mit hohem Gehalt an Omega-3-Fettsäuren zählen Thunfisch, Makrelen, Forellen, Hering, Sardinen sowie Sardellen.
Eine Fischmahlzeit pro Woche war immerhin noch mit einem 13 Prozent reduzierten Risiko für einen stummen Infarkt verbunden, berichten die Forscher um Dr. Jyrki Virtanen in der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift "Neurology" (71, 2008, 439).
Allerdings gab es dabei eine Einschränkung: Ähnlich viele stumme Infarkte wie Fischabstinenzler hatten auch solche Teilnehmer, die ihren Fisch gebraten oder gegrillt bevorzugten, schreibt Virtanen. Omega-3-Fettsäuren zersetzen sich schnell bei hohen Temperaturen. Dies könnte der Grund dafür sein, weshalb nur gebackener, nicht aber gegrillter Fisch das Hirn schützt.


_____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________Erneut bestätigt: mehr Demenz nach Apoplexie

ROTTERDAM (hub). Schlaganfälle führen nicht nur zu Lähmungen und Sprachstörungen, sie erhöhen auch deutlich das Risiko für eine Demenz. Das hat jetzt erneut eine große Studie aus den Niederlanden mit über 6700 Personen bestätigt.
Darin wurden alle über 55-jährigen Einwohner eines Vororts von Rotterdam zwischen 1990 und 2005 regelmäßig ärztlich untersucht. Das Ergebnis: Patienten mit Apoplexie entwickelten mehr als doppelt so häufig eine Demenz wie gleichaltrige Personen ohne Schlaganfall (Stroke 39, 2008, 36).
"Denken und Erinnern gehören zu den persönlichsten Eigenschaften eines Menschen", sagte Professor Martin Grond von der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft. "Die Studienergebnisse zeigen erneut, wie wichtig es ist, sich vor einem Schlaganfall zu schützen." Hier sei die Behandlung bei Risikofaktoren - besonders der Hypertonie - wichtig.
Mehr Informationen im Internet unter www.dsg-info.de